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Products / Dantrium IV / Dantrolen IV

Actualmente, Dantrium IV / Dantrolen IV constituye la única terapia que resulta realmente eficaz en el tratamiento de la hipertermia maligna (HM).

La hipertermia maligna es una enfermedad muscular rara pero mortal en la cual, como respuesta a la inhalación de ciertos anestésicos y relajantes musculares, se producen contracciones musculares continuadas y fiebre de 43°C o superior. La propensión de los pacientes a padecer HM es hereditaria y algo con lo que el personal sanitario puede no estar familiarizado .

Cuando se identificó la hipertermia maligna por primera vez 1962 ¹, existía un alto índice de mortalidad del 80 por ciento. El tratamiento consistía en rebajar la temperatura del paciente y tratar cada uno de los síntomas particulares en lugar de la causa subyacente.

Dantrium IV / Dantrolen IV (dantroleno sódico) se encuentra disponible desde 1979 y fue el primer fármaco disponible para el tratamiento de la HM, contribuyendo a un descenso significativo de la mortalidad. Para conseguir que el resultado tenga éxito, el síndrome debe identificarse y tratarse cuanto antes, no obstante, la gran atención prestada por anestesistas y otros profesionales médicos ha resultado en un pronto diagnóstico y tratamiento.

Products / Hipertermia Maligna

La denominación hipertermia maligna proviene de "maligno", con el significado de letal (no canceroso) e "hipertermia", que significa fiebre muy alta. La fiebre fue el síntoma más claro observado en el primer caso descrito en Australia1 en 1962 por el Prof. Denborough y sus colaboradores. La hipertermia maligna se trata de una crisis hipermetabólica fulminante inducida, muy probablemente, por un aumento sostenido en la liberación de calcio ionizado en la fibra muscular. Entre los desencadenantes de la hipertermia maligna, se incluyen relajantes musculares como la succinilcolina y todos los anestésicos inhalatorios, como por ejemplo el halotano. El estrés psicológico y el emocional también se han definido como factores desencadenantes. Resulta imposible detectar la enferm hasta que aparece algún síntoma en el paciente anestesiado durante el acto quirúrgico.

• Taquicardia (a menudo repentinas e inexplicables)


• Hipertensión inestable


• Sudoración profusa


• Taquipnea


• Hipoxia


• Acidosis respiratoria y metabólica


• Arritmia cardíaca


• Rigidez/agarrotamiento muscular


• Hipertermia central rápida.


• Cianosis/piel moteada


• Orina de color oscuro causada por mioglobinuria


• Elevación de las encimas muscuales en suero y diversas anomalías electrolíticas, en especial hiperkalemia.

Incidencia

A pesar de que resulta difícil estimar la frecuencia de la hipertermia maligna, suele producirse en 1 de cada 10 000-15 000 procedimientos anestésicos practicados en una población hospitalaria normal ² incluido niños y adultos. Aunque puede afectar a ambos sexos, es más frecuente en el hombre entre 10 y 30 años de edad³. Es importante tener en cuenta que un historial de anestesias previas sin complicaciones no excluye la posibilidad de padecer HM.

Etiología

A pesar de que la etiología exacta de la hipertermia maligna resulta difícil de determinar, se sabe que se trata de una anomalía del músculo esquelético. Esta reacción se puede dar durante procedimientos quirúrgicos menores y relativamente cortos pudiendo variar mucho. Las reacciones pueden ser drásticas y fulminantes o insidiosas y suaves, dependiendo, por lo general, de las técnicas anestésicas utilizadas.

Diagrama de un músculo normal

En pacientes con hipertermia maligna, los fármacos anestésicos interfieren con la regulación normal del calcio, en una etapa concreta del proceso de acoplamiento excitación-contracción (EC), que genera impulsos que van desde los nervios hasta los músculos induciendo su contracción y relajación. La reacción parece ser el resultado de un incremento repentino pero continuado del calcio ionizado en el citoplasma muscular (sarcoplasma) debido, probablemente, a un fallo del retículo sarcoplasmático de las fibras al incorporar el calcio ionizado como si fuese normal. Otras causes pueden ser la disfunción de los canales del calcio en el sarcolema y el túbulos-T (membranas musculares externas). También es posible que, en esta compleja cadena de ocurrencias, se vea implicado más de un punto en la hipertermia maligna.

Este alto nivel sostenido de calcio ionizado genera una contracción continua de los músculos y una serie de reacciones hipermetabólicas las cuales originan un incremento en la producción de calor y en la permeabilidad de la membrana. A menos que sean interrumpidos, estos procesos favorecen la entrada de más iones de calcio en el músculo resultando en un círculo vicioso del que el paciente no se puede recuperar⁴.

1. Denborough MA, et al: Anaesthetic deaths in a family. Br J Anaesth, 1962; 34: 395-396

2. Britt BA, Kalow W: Malignant Hyperthermia: A Statistical Review. Can Anaesth Soc J, 1970; 17: 293-315.

3. Malignant Hyperthermia, A Family Concern. Professor FR Ellis, Dr. PJ Halsall, Dr PM Hopkins.

4. Lucke JN, Hall GM, Lister D; Porcine Malignant Hyperthermia: I. Metabolic and Physiologic changes. Br J Anaesth, 1976; 48: 297-304.

Products / Acerca De Dantrium IV / Dantrolen IV

El único tratamiento efectivo para la hipertermia maligna es Dantrium Intravenoso / Dantrolen Intravenoso (dantroleno sódico). Se trata de un relajante muscular que actúa sobre el músculo esquelético y fue utilizado originalmente en el tratamiento del espasmo muscular doloroso, en determinados trastornos neuromusculares.

Dantrium IV / Dantrolen IV se utiliza para controlar el hipermetabolismo fulminante del músculo esquelético, característico de las crisis de hipertermia maligna. También está indicado antes y después del las intervenciones quirúrgicas para prevenir o atenuar episodios de HM en personas susceptibles de padecerla (Dantrium IV / Dantroleno IV, [Información resumida del producto]).

Localización y forma de actuación

Dantrium IV / Dantrolen IV actúa de forma periférica reduciendo la concentración de calcio intracelular en el músculo esquelético, que se consigue disminuyendo la liberación de iones de calcio del retículo sarcoplasmático e inhibiendo la entrada de calcio en el sarcoplasma. De este modo, se desacelera o detiene el ciclo de la HM.

Products / Tratamiento Con Dantrium / Dantrolen

Forma de administración

En cuando existan sospechas de una reacción de HM, se descontinuará la administración de anestésicos y se instaurará inmediatamente el tratamiento adecuado. El fracaso en la detección y diagnóstico precoces puede desencadenar en una crisis letal.

Se administrará rápidamente una dosis inicial de 1mg/kg de Dantrium IV / Dantrolen IV por vía intravenosa. La dosis en el niño es igual que en el adulto. En caso de que las anomalías metabólicas y fisiológicas persistan o reaparezcan, se administrará otra dosis similar hasta alcanzar una dosis total de 10 mg/kg. Hasta la fecha, la experiencia clínica ha demostrado que la dosis media de Dantrium IV / Dantroleno IV necesaria para revertir las manifestaciones de la hipertermia maligna es de 2,5mg/kg. En caso de recaída, se administrará la dosis inicial de Dantrium IV / que resulte efectiva, sin exceder el máximo indicado.

El tamaño del paciente y la gravedad de la reacción determinarán el número de viales de Dantrium IV / Dantrolen IV necesarios; no obstante, en algunos pacientes, ha sido necesario administrar hasta 10 mg/kg de Dantrium IV / Dantrolen IV intravenoso para frenar la crisis. En un hombre de 70 kg, se necesitan 36 viales para conseguir esta dosis. Por ello, aquellas instalaciones que utilicen agentes desencadenantes deberían disponer de un stock mínimo de 36 frascos de Dantrium IV / Dantrolen IV, tal y como recomienda la Asociación de Hipertermia Maligna de los Estados Unidos (MHAUS). El Grupo Europeo de Hipertermia Maligna (EMHG) recomienda que el dantroleno sódico se obtenga de cualquier fuente cercana; entre 36 y 50 viales como mínimo para un paciente adulto.

Precauciones especiales de conservación

Los viales no abiertos pueden almacenarse durante tres años. Una vez reconstituido, se deberá utilizar la solución en un plazo de seis horas. No almacene el producto a temperatura superior a 30°C. Asímismo no debe refrigerarse ni congelarse y deberá protegerse de la luz directa.

Debido a la naturaleza del proceso de liofilización utilizado en la fabricación del producto, es posible que la pastilla de Dantrium IV / Dantrolen IV tenga un aspecto moteado de color blanco anaranjado o se presente en forma de granulado suelto. Este aspecto es normal y no compromete la estabilidad del producto.

Ejemplo de protocolo de tratamiento

1) Solicitar ayuda; el tratamiento puede ser complejo y dificultoso para una sola persona.
2) Detener inmediatamente la anestesia y la operación.
3) Hiperventilar al paciente con oxígeno al 100%.
4) Administrar Dantrium IV / Dantrolen IV lo antes posible.
5) Iniciar el enfriamiento corporal (inyección de fluidos y enfriamiento superficial con paños húmedos fríos, ventiladores y hielo en axilas e ingles).
6) Tratar la arritmia grave.
7) Corregir la acidosis.
8) Tratar la hiperkalemia.
9) Inducir la diuresis.
10) Controlar al paciente hasta que desaparezca el peligro de aparición de nuevos episodios.
11) Administrar Dantrium vía oral si se desea.

¿Cómo se pueden identificar los pacientes susceptibles de padecer HM?

Dado que la hipertermia maligna es un trastorno genético hereditario, todos los miembros de una familia en la que se haya producido una hipertermia maligna serán considerados pacientes con propensión a la HM y serán debidamente tratados, a menos que se demuestre lo contrario. Antes de someterse a una operación, es importante poner en conocimiento del anestesista cualquier antecedente familiar de muertes o complicaciones durante la anestesia.

¿Existe alguna prueba para la HM?

Actualmente no existe ninguna prueba diagnóstica simple para examinar a la población en general (por ejemplo, un análisis de sangre). La prueba diagnóstica más precisa consiste en la realización de una biopsia del músculo esquelético del muslo y, por lo general, se reserva para aquellos con antecedentes familiares de HM o para pacientes que hayan sufrido reacciones previas a la anestesia.

Products / Contactos Útiles

Sitio Web del Grupo Europeo de Hipertermia Maligna:
www.emhg.org

Información de contacto de SpePharm:

SpePharm Holding BV
Kingsfordweg 151
1043 Amsterdam
Países Bajos
info.nl@spepharm.com
medical@spepharm.com

SpePharm España
info.espana@spepharm.com

SpePharm Italia s.r.l.
info.italia@spepharm.com

SpePharm GmbH
info.deutschland@spepharm.com

SpePharm UK Ltd.
info.uk@spepharm.com

SpePharm Nordic AsP
info.nordic@spepharm.com

SpePharm Benelux
info.benelux@spepharm.com

Products / Información Resumida Del Producto

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NOMBRE COMERCIAL DEL MEDICAMENTO
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
FORMA FARMACÉUTICA
DATOS CLÍNICOS
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
DATOS FARMACÉUTICOS

NOMBRE COMERCIAL DEL MEDICAMENTO

Dantrium Intravenous / Dantrolen Intravenous

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 20 mg de dantroleno sódico. Haga clic aquí para consultar la relación de excipientes

FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para preparar una solución para inyección.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertermia maligna.

Posología y forma de administración

En cuanto se detecte el síndrome de hipertermia maligna se deberá interrumpir la administración de cualquier anestésico. Administrar rápidamente una dosis inicial de 1mg/kg de Dantrium IV / Dantrolen IV por vía intravenosa. En caso de que las anomalías metabólicas y fisiológicas persistan o reaparezcan, se administrará la dosis inicial hasta alcanzar la dosis máxima total de 10 mg/kg. La experiencia clínica ha demostrado que la dosis media de Dantrium IV / Dantroleno IV necesaria para revertir las manifestaciones de la hipertermia maligna es de 2,5mg/kg. Si se produce una recaída, se administrará la dosis máxima de Dantrium IV / que resulte efectiva.

Contraindicaciones

No se han descrito.

Advertencias y precauciones de uso

En algunos sujetos ha sido necesario llegar a administrar 10 mg/kg de Dantrium IV / Dantrolen IV intravenoso para frenar la crisis. En un hombre de 70 kg, se necesitan 36 viales para conseguir esta dosis. Dicha cantidad se administra en aproximadamente una hora y media.

Debido al elevado pH de la fórmula intravenosa de Dantrium IV / Dantrolen IV, se ha de extremar el cuidado para evitar la extravasación de la solución intravenosa a los tejidos circundantes.

El uso de Dantrium IV / Dantrolen IV para el control de la hipertermia maligna no sustituye a las medidas de apoyo estándar. Se descontinuará la administración de agentes desencadenantes sospechosos, se monitorizará la necesidad de oxígeno y se corregirá la acidosis. Cuando sea necesario, se enfriará al paciente, se inducirá la diuresis y se corregirá el desequilibrio electrolítico.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso combinado de dosis terapéuticas de dantroleno sódico intravenoso y verapamilo en cerdos anestesiados con halotano/alfa-cloralosa provocó fibrilación ventricular y colapso cardiovascular asociados a hiperkalemia marcada. Durante la reversión de una crisis de hiperetermia maligna, no se recomienda utilizar de forma combinada dantroleno sódico intravenoso y bloqueadores de los canales del calcio, hasta que se determine la relevancia de estas conclusiones en seres humanos.

Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de Dantrium IV / Dantrolen IV en mujeres embarazadas; únicamente se deberá administrar después de haber considerado los beneficios frente a los posibles riesgos para la madre y el feto.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Durante el posoperatorio se puede experimentar la disminución de la fuerza de agarre y debilidad de los músculos de las piernas, especialmente al bajar las escaleras. Además, se pueden producir síntomas como mareos. Dado que estos síntomas probablemente continúen durante 48 horas, se recomienda que el paciente no conduzca o realice actividades peligrosas durante este tiempo.

Reacciones adversas

De manera ocasional, se han registrado casos de muerte tras una crisis de hipertermia maligna tratada con dantroleno sódico intravenoso; no se dispone de datos sobre la incidencia (la mortalidad por hipertermia maligna previa al tratamiento con dantroleno era aproximadamente del 50%). La mayoría de estas muertes se pueden atribuir a una detección tardía, retraso del tratamiento, dosificación inadecuada, carencia de terapia de apoyo, enfermedad intercurrente y/o aparición de complicaciones como fracaso renal o coagulopatía intravascular diseminada. En algunos casos, no existen datos suficientes como para descartar completamente un fracaso terapéutico del dantroleno sódico.

La administración de dantroleno sódico intravenoso en voluntarios sanos se asocia a la pérdida de la fuerza de agarre y debilidad en las piernas, así como quejas subjetivas a nivel del sistema nervioso central.

Raramente se registran casos de edema pulmonar durante el tratamiento de una crisis de hipertermia maligna, donde posiblemente contribuyese el volumen del disolvente y el manitol necesarios para inyectar el dantroleno sódico intravenoso.

Se han observado casos de tromboflebitis tras la administración del dantroleno sódico.

Se han observado reacciones hepatotóxicas en un número reducido de individuos sometidos a tratamiento con dantroleno oral de larga duración.

Sobredosificación

No se ha descrito.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Farmacología molecular
No se ha identificado la molécula receptora del dantroleno. El dantroleno sódico marcado radiactivamente se une a componentes específicos de la célula muscular estriada, concretamente a los túbulos-T y al retículo sarcoplasmático. No obstante, la cinética de unión varía entre estos dos orgánulos. Se considera que la unión de la rianodina compite con la unión del calcio en estos orgánulos; el hecho de que el dantroleno inhiba la unión de la rianodina a las vesículas pesadas del retículo sarcoplasmático del músculo esquelético de conejo constituye una prueba más de la especificidad de la unión. En determinadas situaciones, el dantroleno pude disminuir la concentración de calcio intrasarcoplasmático en estado de reposo. Esto puede ser más importante en un músculo patológico (por ejemplo, en la hipertermia maligna descrita en humanos y en el síndrome del estrés porcino) que en en el músculo con funcionamiento normal.
El dantroleno no se une a los mismos sitios que los fármacos bloqueantes de los canales de calcio como la nitrendipina o calmodulina. No existen pruebas electropsicológicas que demuestren que el dantroleno interfiera en la entrada de calcio proveniente del exterior de la célula. Esta puede ser una de las razones que explican que nunca se hayan observado parálisis inducidas por el dantroleno en animales o humanos, dado que la célula muscular dispone de fuentes de calcio alternativas no afectadas por el dantroleno.

Farmacología bioquímica
Independientemente del mecanismo molecular, la principal propiedad del dantroleno sódico es que reduce la concentración de calcio intracelular en el músculo esquelético. La concentración de calcio se puede reducir durante el estado quiescente o debido a una reducción en la liberación de calcio del retículo sarcoplasmático en respuesta a un estímulo normal. Dicho efecto ha sido observado en las fibras musculares estriadas de varias especies y no en el miocardio. Las fibras rápidas son más propensas que las lentas a la acción del dantroleno sódico.

Se han observado otras propiedades del dantroleno sódico en estudios in vitro y en animales. El dantroleno sódico puede inhibir la liberación de calcio del retículo endoplasmático del músculo liso; sin embargo, la importancia de esta observación es cuestionable. Por ejemplo, el dantroleno sódico no tiene efectos sobre el músculo liso de la vejiga urinaria humana. También se ha inhibido un neurotransmisor presináptico calrcio dependiente, pero la relevancia clínica de este hallazgo no se ha demostrado todavía.

Estudios realizados en el músculo funcional aislado
La elevación de la concentración de iones de calcio libre intracelular constituye un paso obligatorio en el acoplamiento excitación-contracción del músculo esquelético. El dantroleno sódico, por consiguiente, actúa como relajante muscular mediante un mecanismo periférico bastante diferente distinguiéndose fácilmente de los bloqueantes de la unión neuromuscular. A diferencia de los compuestos que relajan el músculo esquelético actuando principalmente sobre el sistema nervioso central, el dantroleno sódico actúa directamente sobre las células musculares esqueléticas. El dantroleno sódico, por sí solo, no ejerce ningún efecto sobre la aurícula del conejo, sin embargo, puede antagonizar el efecto de los agentes inotrópicos que incrementan el calcio celular intramiocárdico, como por ejemplo la anthopleurina-a.

Propiedades farmacocinéticas

Distribución
El dantroleno sódico es un fármaco altamente lipófobo, además carece de hidrofilicidad. Se une a la albumina sérica humana (HSA) con una relación molar de 0,95 a 1,68 in vitro. La constante de asociación in vitro es de 2,3 a 5,4 x 10-5 por mol. In vitro, la warfarina, el clofibrato y la tolbutamida pueden desplazar el dantroleno sódico de la HSA, no obstante, no se han confirmado estas interacciones en humanos (base de datos del fabricante). Los estudios a dosis única intravenosa sugieren que el volumen primario de la distribución es de unos 15 litros.

Metabolismo y eliminación
La semivida de eliminación en el plasma sanguíneo en la mayor parte de sujetos es de 5 a 9 horas, a pesar de que se han registrado casos en los que la eliminación tarda 12,1 1,9 horas tras la administración de una dosis única intravenosa. La inactivación se realiza por el metabolismo hepático en primera instancia. Existen dos vías metabólicas alternativas. En una, la mayor parte del fármaco se hidroxila a 5-hidroxi-dantroleno. El metabolito secundario implica la nitro reducción a amino-dantroleno que a continuación es acetilado (compuesto F-490). El metabolito 5-hidroxi es un relajante muscular con prácticamente la misma potencia que la molécula original y posiblemente con una semivida más larga que el compuesto original. El compuesto F-490 es mucho menos potente y probablemente permanece inactivo a la concentración alcanzada en las pruebas clínicas. Los metabolitos se eliminan por vía urinaria en una relación de 79 5-hidroxi dantroleno : 17 compuestos F-490 : 4 dantrolenos inalterados (sal o ácido libre). La proporción de fármaco que se elimina a través de las heces depende del tamaño de la dosis.

Datos preclínicos sobre seguridad
A pesar de que no existen pruebas clínicas de carciogenicidad en humanos, esta posibilidad no puede ser totalmente excluida. En ratas hembra Sprague-Dawley a las que se les administraron altas dosis de dantroleno sódico, se comunicó carcinogénesis en algunos casos, sin embargo, estos efectos no se observaron en estudios realizados en ratas Fischer 344 o ratones HaM/ICR.

DATOS FARMACÉUTICOS

Relación de excipientes
Manitol e hidróxido de sodio.

Incompatibilidades

No se recomienda mezclar Dantrium IV / Dantrolen IV con otras infuciones intravenosas.

Periodo de validez

Tres años. La solución diluida debe utilizarse en un plazo de seis horas.

Precauciones especiales de conservación

Producto cerrado: no conservar en atmósfera superior a 30%uF0B0C. Solución diluida: no conservar en atmósfera superior a 30%uF0B0C. No refrigerar ni congelar. No exponer a la luz directa.

Debido a la naturaleza del proceso de liofilización utilizado en la fabricación del producto, es posible que la pastilla de Dantrium IV / Dantrolen IV tenga un aspecto moteado de color blanco anaranjado o se presente en forma de granulado disperso. Es algo normal que no compromete en forma alguna a la estabilidad del producto.

Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de cristal de tipo I con tapón de caucho butílico y precinto de aluminio. Doce viales en cada caja.

Instrucciones de uso/manipulación

Para una inyección PhEur, se añaden 60 ml de agua para inyección a cada uno de los viales de Dantrium IV / Dantrolen IV y se agita hasta que se disuelva completamente. Se deberá desechar todo lo que no se utilice de la solución diluida. No existen requisitos especiales con respecto a la eliminación del recipiente o su contenido.