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Products / Dantrium / Dantrolene

Dantrium IV / Dantrolen IV rappresenta l'unica terapia realmente efficace per l'ipertermia maligna (IM).

IM è una patologia muscolare rara ma a esito maligno, in cui possono manifestarsi contrazioni muscolari sostenute, associate ad alte temperature corporee fino a 43° C e oltre, in reazione all'inalazione di anestetici e miorilassanti del muscolo scheletrico. Tale patologia è di origine genetica e potrebbe essere poco conosciuta.

Quando nel 19621 l'ipertermia maligna venne identificata per la prima volta, il tasso di mortalità era molto alto, e raggiungeva quasi l'80%. Il trattamento consisteva nel raffreddamento del paziente e nella cura dei sintomi, invece che nella ricerca della causa scatenante.

Dantrium IV / Dantrolen IV (dantrolene sodio) è stato disponibile sin dal 1979 e ha rappresentato la prima terapia farmaceutica specifica disponibile per il trattamento della IM, contribuendo a ridurre sostanzialmente la mortalità. La sindrome deve essere identificata e trattata precocemente, per ottenere un esito positivo, ma una maggiore consapevolezza fra gli anestesisti e il personale medico ha contribuito a ottenere una diagnosi e un trattamento più precoce.

Products / Ipertermia Maligna

Il nome ipertermia maligna significa che la malattia comporta elevate temperature corporee (da cui ipertermia) e ha esito fatale (da cui maligna). La temperatura rappresentava la caratteristica clinica più ovvia rilevata nel primo caso, descritto nel 1962 dal Prof. Denborough e dai suoi collaboratori in Australia¹. L'IM è una crisi ipermetabolica fulminante che sembra essere molto probabilmente indotta da un rilascio aumentato e sostenuto di calcio ionizzato nella fibra muscolare. Fra le cause scatenanti della IM sono inclusi i miorilassanti del muscolo scheletrico come la succinilcolina e tutti i gas anestetici volatili, come ad esempio l'alotano. Anche lo stress fisiologico ed emotivo è stato incluso fra i fattori scatenanti. La patologia non è rilevabile fino a quando i sintomi non compaiono sotto anestesia, durante un'operazione.

• Tachicardia (spesso improvvisa e inspiegabile)


• Pressione sanguigna instabile/in aumento


• Sudorazione profusa


• Tachipnea


• Ipossia


• Acidosi respiratoria e metabolica


• Aritmie cardiache


• Rigidità muscolare


• Aumento rapido della temperatura corporea basale


• Cianosi/chiazzatura cutanea


• Urine scure a causa della mioglobinuria


• Aumento degli enzimi muscolari nel siero del paziente e varie anormalità elettrolitiche, in particolare iperpotassiemia.

Incidenza

Sebbene sia difficile eseguire stime accurate della frequenza di manifestazione dell'IM, essa ha una probabile incidenza di 1 caso ogni 10.000-15.000 procedure anestetiche in una popolazione ospedaliera normale², comprendente adulti e bambini. Entrambi i sessi possono esserne colpiti, sebbene si rilevi una maggiore frequenza nel sesso maschile, con reazioni che si verificano comunemente nella fascia di età compresa fra i 10 e i 30 anni3. È inoltre importante notare che un'anamnesi di precedente anestesia senza complicazioni non esclude la possibilità di IM.

Eziologia

Sebbene l'eziologia esatta dell'IM rimanga sconosciuta, essa è notoriamente una patologia del muscolo scheletrico. Tipicamente, la reazione si manifesta durante procedure relativamente brevi, di entità minore, e può variare enormemente in quanto le reazioni possono essere drammatiche e fulminanti o insidiose e lievi, e spesso dipendono dalle tecniche anestetiche impiegate.

Diagramma del muscolo normale

Nei pazienti affetti da IM, gli anestetici interferiscono con la normale regolazione del calcio in uno stadio particolare del processo di accoppiamento di eccitazione-contrazione (EC), che trasmette impulsi dai nervi ai muscoli, creando movimenti di contrazione e rilassamento. La reazione sembra derivare da un aumento improvviso ma sostenuto di calcio ionizzato nel citoplasma muscolare (mioplasma). Ciò è dovuto probabilmente a una mancata normale assunzione del calcio ionizzato da parte del reticolo sarcoplasmatico delle fibre. Altre possibili cause possono essere disfunzioni dei canali del calcio nel sarcolemma e tubulo T (entrambe membrane muscolari esterne). È inoltre possibile che in questa complessa catena di eventi sia coinvolto più di un sito in relazione all'IM.

Questo elevato livello di calcio ionizzato provoca una contrazione muscolare continua e una serie di reazioni ipermetaboliche. Queste reazioni danno luogo a un aumento della produzione di calore e a una maggiore permeabilità delle membrane. Questi processi, se non vengono interrotti, causano l'ingresso di una maggiore quantità di ioni di calcio nel muscolo, in un circolo che si autoalimenta e dal quale il paziente non può riprendersi.⁴

1. Denborough MA, et al: Anaesthetic deaths in a family. Br J Anaesth, 1962; 34: 395-396

2. Britt BA, Kalow W: Malignant Hyperthermia: A Statistical Review. Can Anaesth Soc J, 1970; 17: 293-315.

3. Malignant Hyperthermia, A Family Concern. Professor FR Ellis, Dr. PJ Halsall, Dr PM Hopkins.

4. Lucke JN, Hall GM, Lister D; Porcine Malignant Hyperthermia: I. Metabolic and Physiologic changes. Br J Anaesth, 1976; 48: 297-304.

Products / Informazioni Su Dantrium IV / Dantrolen IV

L'unico trattamento efficace per l'IM è costituito dal prodotto Dantrium Intravenous / Dantrolen Intravenous (dantrolene sodio). Questo farmaco è un miorilassante che agisce entro il muscolo scheletrico e veniva originariamente utilizzato per il trattamento degli spasmi muscolari dolorosi in alcune patologie neuromuscolari.

Dantrium IV / Dantrolen IV è utilizzato per gestire l'ipermetabolismo fulminante del muscolo scheletrico, caratteristico delle crisi di ipertermia maligna. Esso è indicato sia a livello preoperatorio, sia talvolta a livello postoperatorio, per prevenire o attenuare gli episodi di IM nei soggetti ritenuti a rischio di IM (Dantrium IV / Dantrolen IV, informazioni abbreviate sul prodotto).

Sito e modalità di azione

Dantrium IV / Dantrolen IV agisce a livello periferico per ridurre la concentrazione intracellulare di calcio nel muscolo scheletrico. Ciò avviene molto probabilmente con la riduzione del rilascio degli ioni di calcio dal reticolo sarcoplasmatico e tramite l'inibizione dell'influsso del calcio nel mioplasma. Pertanto, il farmaco rallenta o arresta efficacemente il ciclo dell'IM.

Products / Trattamento Con Dantrium / Dantrolene

Metodo di somministrazione

Non appena viene rilevata una reazione sospetta da IM, è necessario interrompere la somministrazione di qualsiasi anestetico e istituire rapidamente il trattamento corretto. Una mancata rilevazione e diagnosi precoce di una reazione significa che spesso la crisi risulterà fatale.

È necessario somministrare rapidamente una dose iniziale di Dantrium IV / Dantrolen IV di 1mg/kg per via endovenosa. Il dosaggio per i bambini è uguale a quello per gli adulti. Se le anormalità fisiologiche e metaboliche persistono o ricompaiono, questa dose può essere ripetuta fino ad arrivare a un dosaggio cumulativo di 10mg/kg. Attualmente l'esperienza clinica ha dimostrato che la dose media di Dantrium IV / Dantrolen IV necessaria per invertire le manifestazioni di ipertermia maligna è di 2,5 mg/kg. Se si manifestasse una ricaduta o una ricorrenza, è necessario somministrare nuovamente Dantrium IV / Dantrolen IV con l'ultimo dosaggio efficace.

Dalla corporatura del paziente e dalla gravità della reazione dipende il numero di fiale di Dantrium IV / Dantrolen IV da somministrare. Tuttavia, in alcuni pazienti è stato necessario somministrare per via endovenosa una quantità pari a 10 mg/kg di Dantrium IV / Dantrolen IV per arrestare la crisi. In un uomo di 70 kg, sono necessarie circa 36 fiale per ottenere tale dosaggio. Per tale motivo, le strutture che utilizzano agenti scatenanti dovrebbero tenere in magazzino una quantità minima di 36 fiale di Dantrium IV / Dantrolen IV, in base alla raccomandazione della Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS). Lo European Malignant Hyperthermia Group (EMHG) raccomanda il trasporto di dantrolene sodio dal punto di rifornimento più vicino di almeno 36 - 50 fiale per paziente adulto.

Precauzioni particolari per lo stoccaggio

Le fiale non aperte possono essere conservate per tre anni. Una volta ricostituita la polvere, la soluzione deve essere utilizzata entro sei ore. Non conservare il prodotto a temperatura superiore ai 30° C, e accertarsi di non refrigerare o congelare il prodotto, proteggendo tutte le fiale dalla luce diretta.

A causa della natura del processo di liofilizzazione utilizzato per ottenere il prodotto, la polvere liofilizzata di Dantrium IV / Dantrolen IV potrebbe avere un aspetto a chiazze di colore arancio/bianco, ovvero potrebbe assumere la forma di aggregati sfusi. Si tratta di un evento normale che non compromette in alcun modo la stabilità del prodotto.

Esempi di regime di trattamento

1) Chiedere aiuto; la gestione è complessa e può essere difficile da eseguire per una sola persona.
2) Interrompere immediatamente l'anestesia e l'operazione chirurgica.
3) Iperventilare il paziente con ossigeno al 100%.
4) Somministrare Dantrium IV / Dantrolen IV al più presto possibile.
5) Iniziare la refrigerazione (iniezione di fluidi e refrigerazione superficiale con lenzuola bagnate e fredde, ventilatori e impacchi di ghiaccio alle ascelle e agli inguini).
6) Traiter les arythmies sévères.
7) Correggere l'acidosi.
8) Trattare l'iperpotassiemia.
9) Favorire la minzione.
10) Monitorare il paziente fino a quando non sia scomparso il pericolo di ulteriori episodi.
11) Somministrare Dantrium per via orale se necessario.

Come si possono identificare i pazienti a rischio di IM?

Poiché l'IM è solitamente una patologia genetica ereditaria, tutti i membri di una famiglia in cui si è verificato un caso di IM devono essere considerati a rischio di IM e trattati di conseguenza, a meno che non venga dimostrato il contrario. È importante far conoscere all'anestesista una storia familiare di decessi o complicazioni anestetiche prima di sottoporsi a un intervento chirurgico.

Esistono test per rilevare l'IM?

Attualmente non esiste alcun semplice test diagnostico per eseguire lo screening della popolazione generale (ad es. analisi del sangue). Il test diagnostico più preciso prevede l'esecuzione di una biopsia del muscolo scheletrico della coscia. Esso viene solitamente riservato a coloro che hanno una storia familiare di IM o ai pazienti con precedenti sospette reazioni all'anestesia.

Products / Contatti Utili

Sito Web dello European MH Group:
www.emhg.org

Dati di contatto per SpePharm:

SpePharm Holding BV
Kingsfordweg 151
1043 Amsterdam
The Netherlands
info.nl@spepharm.com
medical@spepharm.com

SpePharm España
info.espana@spepharm.com

SpePharm Italia s.r.l.
info.italia@spepharm.com

SpePharm GmbH
info.deutschland@spepharm.com

SpePharm UK Ltd.
info.uk@spepharm.com

SpePharm Nordic AsP
info.nordic@spepharm.com

SpePharm Benelux
info.benelux@spepharm.com

Products / Informazioni Abbreviate Sul Prodotto

Fare clic sulle seguenti intestazioni per arrivare direttamente alla sezione desiderata:

NOME COMMERCIALE DEL PRODOTTO MEDICINALE
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
FORMA FARMACEUTICA
DETTAGLI CLINICI
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
DETTAGLI FARMACEUTICI

NOME COMMERCIALE DEL PRODOTTO MEDICINALE

Dantrium Intravenous / Dantrolen Intravenous

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni fiala contiene 20 mg di dantrolene sodio. Per gli eccipienti, fare clic qui

FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione iniettabile.

DETTAGLI CLINICI

Indicazioni terapeutiche

Per il trattamento dell'ipertermia maligna.

Posologia e metodo di somministrazione

Non appena viene riconosciuta la sindrome di ipertermia maligna, è necessario interrompere la somministrazione di tutti gli agenti anestetici. È necessario somministrare rapidamente una dose iniziale di Dantrium IV / Dantrolen IV di 1 mg/kg per via endovenosa. Se le anormalità fisiologiche e metaboliche persistono o ricompaiono, questa dose può essere ripetuta fino ad arrivare a un dosaggio cumulativo di 10mg/kg. Attualmente, l'esperienza clinica ha dimostrato che la dose media di Dantrium IV / Dantrolen IV necessaria per invertire le manifestazioni di ipertermia maligna è di 2,5 mg/kg. Se si manifestasse una ricaduta o una ricorrenza, è necessario somministrare nuovamente Dantrium IV / Dantrolen IV con l'ultimo dosaggio efficace.

Controindicazioni

Nessuna controindicazione rilevata.

Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso

In alcuni soggetti, è stato necessario somministrare una dose di 10 mg/kg di Dantrium IV / Dantrolen IV per interrompere la crisi. In un uomo di 70 kg questa dose richiede all'incirca 36 fiale. Tale volume è stato somministrato nel giro di circa un'ora e mezza.

A causa dell'elevato pH della formulazione endovenosa di Dantrium IV / Dantrolen IV, è necessario prestare particolare attenzione per prevenire l'extravasazione della soluzione endovenosa nei tessuti circostanti.

L'uso di Dantrium IV / Dantrolen IV nella gestione dell'ipertermia maligna non rappresenta un sostituto per le misure di supporto precedentemente note. Sarà necessario interrompere la somministrazione degli agenti scatenanti sospetti, soddisfare gli aumentati requisiti di ossigeno e gestire l'acidosi metabolica. Se necessario, istituire un trattamento di refrigerazione, favorire la minzione e monitorare lo squilibrio elettrolitico.

Interazione con altri farmaci e altre forme note di interazione:

la combinazione di dosi terapeutiche di dantrolene sodio per endovena e verapamil nel maiale anestetizzato con alotano/alfacloralosi ha dato luogo a fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare in associazione a una marcata iperpotassiemia. Si raccomanda di non utilizzare una combinazione di dantrolene sodio per endovena e di calcioantagonisti, come il verapamil, durante l'inversione di una crisi di ipertermia maligna, fino a quando non venga scientificamente stabilita la rilevanza di tali scoperte per i soggetti umani.

Gravidanza e allattamento:

la sicurezza di Dantrium IV / Dantrolen IV nelle donne in gravidanza non è stata confermata; esso dovrebbe essere somministrato solo se i vantaggi potenziali sono stati ponderati rispetto al possibile rischio per madre e bambino.

Effetti sulla capacità di guida e uso di macchinari

È prevedibile una diminuzione della forza di presa e un indebolimento dei muscoli delle gambe, soprattutto nello scendere le scale, nel periodo postoperatorio. Potrebbero inoltre verificarsi sintomi di vertigini. Poiché alcuni di questi sintomi possono persistere per un massimo di 48 ore, i pazienti non devono guidare l'auto o intraprendere altre attività pericolose durante tale periodo di tempo.

Effetti indesiderati

Sono stati riportati casi occasionali di decesso a seguito di una crisi da ipertermia maligna anche nonostante il trattamento di dantrolene sodio per via endovenosa; non sono disponibili cifre al riguardo (la mortalità da crisi di ipertermia maligna prima dell'impiego di dantrolene era di circa il 50%). La maggior parte dei decessi è dovuta a un riconoscimento tardivo della sindrome, a un trattamento ritardato, a un dosaggio inadeguato, alla mancanza di terapia di supporto, a una malattia intercorrente e/o allo sviluppo di complicazioni ritardate come insufficienza renale o coagulopatia intravascolare disseminata. In alcuni casi i dati sono insufficienti per escludere completamente il fallimento terapeutico del dantrolene sodio.

La somministrazione di dantrolene sodio per via endovenosa a volontari umani è associata alla perdita di forza di presa e debolezza muscolare nelle gambe, nonché a disturbi del sistema nervoso centrale.

Si sono verificati rari casi di edema polmonare sviluppato durante il trattamento di una crisi di ipertermia maligna, in cui uno dei fattori responsabili è stato il volume del diluente e il mannitolo necessario per la somministrazione per endovena di dantrolene sodio.

Sono stati riportati casi di tromboflebite a seguito di somministrazione di dantrolene sodio per endovena.

Sono state notate reazioni epatotossiche in un numero ridotto di soggetti a cui è stata somministrata una terapia orale a lungo termine di dantrolene.

Sovradosaggio

Nessun dato noto.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

Proprietà farmacodinamiche

Farmacologia molecolare
La molecola recettore del dantrolene non è stata identificata. Il dantrolene sodio radioattivo si lega a specifiche componenti della cellula muscolare striata, ovvero i tubuli T e il reticolo sarcoplasmatico. Tuttavia, la cinetica del legame varia fra questi due organelli. Si ritiene che il legame della rianodina competa con il legame del calcio in questi organelli; un'ulteriore prova della specificità di tale legame è costituita dal fatto che il dantrolene inibisce il legame della rianodina a pesanti vescicole di reticolo sarcoplasmatico del muscolo scheletrico nel coniglio.

In determinate condizioni, il dantrolene ridurrà le concentrazioni di calcio a livello intrasarcoplasmatico in stato di riposo. Ciò potrebbe risultare più importante per il muscolo malato [ad es. nell'ipertermia maligna in soggetti umani e nella sindrome da stress nei maiali] che per il muscolo con funzionalità normale.

Il dantrolene non si lega agli stessi siti dei farmaci calcioantagonisti come la nitrendipina o la calmodulina. Non esistono prove elettrofisiologiche che il dantrolene interferisca con l'influsso del calcio dall'esterno della cellula. Ciò potrebbe essere un motivo per cui la paralisi da dantrolene non è mai stata riscontrata in soggetti animali o umani; la cellula del muscolo ha fonti alternative di calcio che non vengono influenzate dal dantrolene.

Farmacologia biochimica
Qualunque sia il meccanismo molecolare, la caratteristica chiave del dantrolene sodio è la riduzione della concentrazione del calcio intracellulare nel muscolo scheletrico. Le concentrazioni di calcio possono essere inferiori nello stato quiescente e come risultato di una riduzione nel rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico in risposta a uno stimolo standard. Questo effetto è stato osservato nelle fibre del muscolo striato di diverse specie e non viene rilevato nel miocardio. Le fibre veloci possono essere più sensibili delle fibre lente all'azione del dantrolene sodio.

In vitro e in studi su animali sono state osservate diverse altre proprietà del dantrolene sodio. Il dantrolene sodio può inibire il rilascio del calcio dal reticolo endoplasmico liscio del muscolo liscio, ma il significato di questa osservazione è dubbio; ad esempio, il dantrolene sodio non ha effetti sul muscolo liscio isolato della vescica urinaria umana. Il rilascio del neurotrasmettitore presinaptico calciodipendente può altresì essere inibito dal dantrolene sodio. Nuovamente, il significato clinico di tale dato non è stato dimostrato.

Studi sul muscolo isolato funzionale
L'aumento della concentrazione di ione calcio libero intracellulare rappresenta un passaggio obbligatorio nell'accoppiamento di eccitazione-contrazione del muscolo scheletrico. Il dantrolene sodio, pertanto, agisce come rilassante muscolare tramite un meccanismo periferico abbastanza diverso e facilmente distinguibile dai farmaci che bloccano la giunzione neuromuscolare. In contrasto ai composti che rilassano il muscolo scheletrico agendo principalmente sul sistema nervoso centrale, il dantrolene sodio agisce direttamente sulle cellule del muscolo scheletrico. Negli atri del coniglio, il dantrolene sodio non ha alcun effetto in sé, ma può antagonizzare gli agenti inotropici che agiscono aumentando il calcio delle cellule intramiocardiali, ad es. l'antopleurina A.

Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione
Il dantrolene sodio è un farmaco altamente lipofobico. Inoltre, esso ha una scarsa idrofilia. Il dantrolene sodio si lega all'albumina di siero umano (HSA) con un rapporto molare di 0,95 a 1,68 in vitro. La costante di associazione in vitro è di 2,3 a 5,4 x 10-5 per mole. In vitro il dantrolene sodio può essere spostato dall'HSA dalla warfarina, dal clofibrato e dal tolbutamide, ma queste interazioni non sono state confermate negli esseri umani (cfr. il database del produttore). Gli studi su una dose endovenosa singola suggeriscono che il volume primario di distribuzione è di circa 15 litri.

Metabolismo ed escrezione
L'emivita biologica nel plasma della maggior parte dei soggetti umani è compresa fra le 5 e le 9 ore, sebbene siano state riportate emivite di 12,1 1,9 ore dopo una singola dose endovenosa. L'inattivazione avviene in primo luogo attraverso il metabolismo epatico. Esistono due vie metaboliche alternative. La maggior parte del farmaco viene idrossilata a 5-idrossi-dantrolene. La via metabolica minore coinvolge la nitroriduzione ad amino-dantrolene che viene quindi acetilato (composto F-490). Il metabolita 5-idrossi è un miorilassante con potenza quasi uguale alla sua molecola parente, e potrebbe avere un'emivita più lunga del composto parente. Il composto F-490 è molto meno potente ed è probabilmente inattivo alle concentrazioni raggiunte nei campioni clinici. I metaboliti vengono quindi escreti nell'urina in un rapporto di 79 5-idrossi dantrolene : 17 composto F-490 : 4 dantrolene inalterato (sale o acido libero). La proporzione di farmaco escreto nelle feci dipende dall'entità della dose.

DDati di sicurezza preclinica
Sebbene non vi sia evidenza di carcenogenicità nei soggetti umani, tale possibilità non può essere esclusa completamente. Il dantrolene sodio ha mostrato qualche caso di tumorigenicità in alti dosaggi somministrati a ratti femmina Sprague-Dawley, ma tali effetti non sono stati rilevati in altri studi nei ratti Fischer 344 o topi HaM/ICR.

DETTAGLI FARMACEUTICI

Elenco degli eccipienti
Mannitolo e idrossido di sodio.

Incompatibilità

Dantrium IV / Dantrolen IV non dev'essere mescolato ad altre infusioni endovenose.

Durata del prodotto

Tre anni. La soluzione ricostituita dev'essere utilizzata entro sei ore.

Precauzioni speciali per la conservazione

Prodotto non aperto: non conservare a temperature superiori ai 30°C. Soluzione ricostituita: non conservare a temperature superiori ai 30°C. Non refrigerare o congelare. Proteggere dalla luce diretta.

A causa della natura del processo di liofilizzazione utilizzato per ottenere il prodotto, la polvere liofilizzata di Dantrium IV / Dantrolen IV potrebbe avere un aspetto a chiazze di colore arancio/bianco, ovvero potrebbe assumere la forma di aggregati sfusi. Si tratta di un evento normale che non compromette in alcun modo la stabilità del prodotto.

Natura e contenuto del contenitore

Fiala in vetro di tipo I con tappo in gomma butile e sigillo in alluminio. Dodici fiale per cartone.

Istruzioni per l'uso/la manipolazione

Ogni fiala di Dantrium IV / Dantrolen IV dev'essere ricostituita aggiungendo 60 ml di acqua per iniezione PhEur, e agitata fino a ottenere una soluzione trasparente. Tutte le parti di soluzione ricostituita non utilizzate devono essere eliminate. Non vi sono requisiti particolari in relazione allo smaltimento del contenitore o del contenuto.