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Products / Dantrium / Dantrolène

Dantrium IV / Dantrolène IV est actuellement le seul traitement réellement efficace de l'hyperthermie maligne (HM).

L'HM est une affection musculaire rare mais potentiellement mortelle dans laquelle des contractions musculaires prolongées et des températures pouvant aller jusqu'à 43°C ou plus peuvent survenir en réponse à certains anesthésiques inhalés et myorelaxants du muscle squelettique. La susceptibilité des patients à l'HM est héréditaire et les médecins et les infirmières peuvent ne pas y être familiarisés.

Lorsque l'hyperthermie maligne fut identifiée pour la première fois en 1962¹, le taux de mortalité était élevé, proche de 80 pour cent. Le traitement consistait à refroidir le patient et à traiter chaque symptôme spécifique plutôt que la cause sous-jacente.

Dantrium IV / Dantrolène IV (dantrolene sodium) est disponible depuis 1979 et représenta la première thérapie médicamenteuse disponible pour le traitement de l'HM, contribuant à un déclin massif de la mortalité. Le syndrome doit être identifié et traité précocément pour permettre une issue favorable, et une plus grande sensibilisation parmi les anesthésistes et les autres professionnels de santé a eu pour résultat un diagnostic et un traitement plus précoces.

Products / L'Hyperthermie Maligne

Le nom d'hyperthermie maligne vient de maligne, qui signifie fatale (et non pas cancéreuse) et d'hyperthermie, qui signifie une température très élevée. La température était le signe clinique le plus évident observé dans le premier cas décrit en 1962 par le Prof. Denborough et ses collaborateurs en Australie¹. L'HM est une crise hypermétabolique fulminante qui est le plus probablement provoquée par une libération augmentée et prolongée de calcium ionisé dans la fibre musculaire. Les déclencheurs d'HM sont les myorelaxants du muscle squelettique tels que la succinylcholine et tous les gaz anesthésiques volatiles, par exemple l'halothane. Les stress physiologiques et émotionnels ont également été impliqués comme facteurs déclenchants. L'affection est indétectable jusqu'à ce que les symptômes apparaissent sous anesthésie pendant une opération.

• Tachycardie (souvent brutale et inexpliquée)


• Pression sanguine instable/augmentant


• Transpiration profuse


• Tachypnée


• Hypoxie


• Acidose respiratoire et métabolique


• Arythmies cardiaques


• Raideur/rigidité musculaire


• Augmentation rapide de la température corporelle centrale


• Cyanose/marbrure


• Urine sombre à cause de la myoglobinurie


• Élévation des enzymes musculaires sériques et diverses anomalies électrolytiques, en particulier hyperkaliémie.

Incidence

Bien que des estimations précises de la fréquence de l'HM soient difficiles à fournir, elle survient vraisemblablement dans une proportion de 1 pour 10 000-15 000 anesthésies dans une population² hospitalière normale comprenant des adultes et des enfants. Les deux sexes peuvent être concernés bien qu'elle soit plus fréquente chez les hommes, avec les réactions apparaissant habituellement entre les âges de 10-30 ans³. Il est également important de noter que des antécédents d'anesthésie sans complications n'excluent pas la possibilité d'HM ultérieurement.

Etiologie

Bien que l'étiologie exacte de l'HM soit floue, elle est considérée comme étant un désordre au niveau du muscle squelettique. Typiquement une réaction apparaît au cours d'interventions mineures, relativement courtes et peut varier énormément - les réactions peuvent être dramatiques et fulminantes ou insidieuses et modérées, mais ces variations dépendent souvent des techniques anesthésiques utilisées.

Diagramme du muscle normal

Chez les patients sujets à l'HM, les médicaments anesthésiques interfèrent avec la régulation normale du calcium à un stade particulier du processus de couplage excitation-contraction (EC), qui relaye les impulsions des nerfs vers les muscles créant la contraction et la relaxation. La réaction semble résulter d'une augmentation brutale mais prolongée du calcium ionisé dans le cytoplasme musculaire (myoplasme). Ceci est probablement dû à une incapacité du réticulum sarcoplasmique des fibres musculaires à capturer normalement le calcium ionisé. Les autres causes possibles peuvent être une dysfonction des canaux calcium sur le sarcolemme et les tubules-T (qui sont tout deux des membranes musculaires externes). Il est également possible que plus d'un site dans cette chaîne complexe d'événements soit impliqué dans l'HM.

Ce niveau élevé soutenu de calcium ionisé provoque une contraction musculaire continue et une série de réactions hypermétaboliques. Ces réactions ont pour résultat une production de chaleur accrue et une augmentation de la perméabilité membranaire. Ces processus, à moins qu'ils ne soient interrompus, font entrer plus d'ions calcium dans le muscle et il s'ensuit un cycle auto-entretenu dont le patient ne peut se remettre.⁴

1. Denborough MA, et al: Anaesthetic deaths in a family. Br J Anaesth, 1962; 34: 395-396

2. Britt BA, Kalow W: Malignant Hyperthermia: A Statistical Review. Can Anaesth Soc J, 1970; 17: 293-315.

3. Malignant Hyperthermia, A Family Concern. Professor FR Ellis, Dr. PJ Halsall, Dr PM Hopkins.

4. Lucke JN, Hall GM, Lister D; Porcine Malignant Hyperthermia: I. Metabolic and Physiologic changes. Br J Anaesth, 1976; 48: 297-304.

Products / A Propos du Dantrium IV / Dantrolène IV

Le seul traitement efficace de l'HM est le produit Dantrium Intraveineux / Dantrolène Intraveineux (dantrolène sodium). Ce médicament est un myorelaxant qui agit au niveau du muscle squelettique et qui a été utilisé à l'origine pour le traitement des spasmes musculaires douloureux dans certains désordres neuromusculaires.

Dantrium IV / Dantrolène IV est utilisé pour le traitement de l'hypermétabolisme fulminant du muscle squelettique, caractéristique des crises d'hyperthermie maligne. Il est également indiqué en pré-opératoire et parfois en post-opératoire pour prévenir ou atténuer les épisodes d'HM chez les sujets qui sont considérés comme pouvant présenter une HM. (Dantrium IV / Dantrolène IV, Information produit abrégée).

Site et mode d'action

Le Dantrium IV / Dantrolène IV agit au niveau périphérique pour diminuer la concentration du calcium intracellulaire dans le muscle squelettique. Ceci se produit le plus vraisemblablement en diminuant la libération des ions calcium du réticulum sarcoplasmique et en inhibant l'influx de calcium dans le myoplasme. En conséquence il bloque ou arrête efficacement le cycle de l'HM.

Products / Traitement Avec Dantrium / Dantrolène IV

Méthode d'administration

Dès qu'une réaction d'HM est suspectée, tous les agents anesthésiques doivent être arrêtés et le traitement approprié doit être rapidement institué. L'absence de détection et de diagnostic précoce d'une réaction signifie que la crise aura d'autant plus de chances d'être fatale.

Une dose initiale de 1mg/kg de Dantrium IV / Dantrolène IV doit être administrée rapidement en intraveineux. La dose pour l'enfant est la même que celle pour les adultes. Si les anomalies physiologiques et métaboliques persistent ou réapparaissent, cette dose peut être renouvelée jusqu'à une dose cumulée de 10mg/kg. Jusqu'ici l'expérience clinique a montré que la dose moyenne de Dantrium IV / Dantrolène IV nécessaire pour contrecarrer les manifestations de l'hyperthermie maligne était de 2,5mg/kg. En cas de rechute ou de récurrence, il faut réadministrer Dantrium IV / Dantrolène IV à la dernière dose efficace.

La taille du patient et la sévérité de la réaction conditionneront le nombre de flacons de Dantrium IV / Dantrolène IV nécessaire, toutefois chez certains patients il a parfois été nécessaire d'aller jusqu'à 10mg/kg de Dantrium IV / Dantrolène IV en intraveineuse pour arrêter la crise. Chez un homme de 70kg, il faut environ 36 flacons pour obtenir cette dose. De ce fait, les services qui utilisent des agents anesthésiques susceptibles de déclencher une MH peuvent envisager de stocker un minimum de 36 flacons de Dantrium IV / Dantrolene IV comme le recommande la Malignant Hyperthermia Association des Etats-Unis (MHAUS). L'European Malignant Hyperthermia Group (EMHG) recommande que le dantrolène sodium soit mobilisé immédiatement à partir d'une source voisine quelconque -au moins 36 à 50 flacons pour un patient adulte.

Précautions particulières pour le stockage

Les flacons non ouverts peuvent être conservés pendant trois ans. Une fois que la poudre a été reconstituée, la solution doit être utilisée dans les six heures. Ne pas conserver le produit à une température supérieure à 30°C, veiller à ne pas réfrigérer ou congeler le produit et à protéger tous les flacons de la lumière directe.

Du fait de la nature du procédé de congélation utilisé pour fabriquer le produit, le bloc congelé de Dantrium IV / Dantrolène IV peut avoir un aspect marbré orange/blanc ou présenter des agrégats libres. Ceci est un artefact entièrement normal et ne compromet en rien la stabilité du produit.

Exemple de protocole de traitement

1) Demander de l'aide; la prise en charge est complexe et peut être difficile pour une seule personne.
2) Arrêter immédiatement l'anesthésie et l'opération chirurgicale.
3) Hyperventiler le patient avec de l'oxygène à 100%.
4) Administrer Dantrium IV / dantrolène IV le plus rapidement possible.
5) Commencer à refroidir (injection de fluides, refroidissement superficiel avec des serviettes humides, froides, des ventilateurs et des glaçons aux aisselles et à l'aine).
6) Traiter les arythmies sévères.
7) Corriger l'acidose.
8) Traiter l'hyperkaliémie.
9) Favoriser la diurèse.
10) Surveiller le patient jusqu'à ce que le danger d'épisodes subséquents soit éloigné.
11) Administrer Dantrium oral si nécessaire..

Comment identifier les patients susceptibles de présenter une HM?

Etant donné que l'HM est habituellement une maladie génétique héréditaire, tous les membres d'une famille dans laquelle une HM est survenue doivent également être considérés comme susceptibles de présenter une HM et traités en conséquence sauf preuve du contraire. Il est important que tous les antécédents familiaux de décès par anesthésie ou de complications d'anesthésie soient signalés à l'anesthésiste avant l'opération.

Existe-t-il un test pour l'HM?

Il n'y a pas actuellement de test de diagnostic simple pour le dépistage d%u2019HM dans la population générale (par exemple un test sanguin). Le test de diagnostic le plus fiable consiste à faire une biopsie de muscle squelettique de la cuisse. Il est habituellement réservé aux sujets ayant des antécédents familiaux d'HM ou lorsqu'un patient a déjà eu une suspicion de réaction à l'anesthésie.

Products / Contacts Utiles

Site web de l'European MH Group:
www.emhg.org

Pour contacter SpePharm:

SpePharm Holding BV
Kingsfordweg 151
1043 Amsterdam
Pays-Bas
info.nl@spepharm.com
medical@spepharm.com

SpePharm España
info.espana@spepharm.com

SpePharm Italia s.r.l.
info.italia@spepharm.com

SpePharm GmbH
info.deutschland@spepharm.com

SpePharm UK Ltd.
info.uk@spepharm.com

SpePharm Nordic AsP
info.nordic@spepharm.com

SpePharm Benelux
info.benelux@spepharm.com

Products / Information Produit Abrégée

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NOM DU MÉDICAMENT
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
FORME PHARMACEUTIQUE
PARTICULARITÉS CLINIQUES
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
PARTICULARITÉS PHARMACEUTIQUES

NOM DU MÉDICAMENT

Dantrium Intraveineux / Dantrolène Intraveineux

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 20 mg de dantrolène sodium. Cliquer ici pour les excipients.

FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

PARTICULARITÉS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Pour le traitement de l'hyperthermie maligne.

Posologie et mode d'administration

Arrêter l'administration de tous les anesthésiques dès l'apparition du syndrome d'hyperthermie maligne. Une dose initiale de Dantrium IV / Dantrolène IV de 1 mg/kg doit être administrée rapidement dans la veine. Si les troubles physiologiques et métaboliques persistent ou réapparaissent, cette administration doit être répétée jusqu'à une dose cumulée de 10 mg/kg. L'expérience clinique jusqu'ici a montré que la dose moyenne de Dantrium IV / Dantrolène IV nécessaire pour faire disparaître les manifestations d'hyperthermie maligne était de 2,5 mg/kg. Si une rechute ou une récurrence se produit, il faut réadministrer le Dantrium IV / Dantrolène IV à la dernière dose efficace.

Contre-indications

Aucune.

Mises en garde particulières et précautions d'emploi

Chez certains sujets la crise n'a pu être stoppée qu'avec des doses allant jusqu'à 10 mg/kg de Dantrium IV / Dantrolène IV. Chez un homme de 70 kg cette dose représenterait environ 36 flacons. Un tel volume a été administré en une heure et demie environ.

À cause du pH élevé de la formulation intraveineuse de Dantrium IV / Dantrolène IV, il faut veiller à éviter l'extravasation de la solution intraveineuse dans les tissus environnants.

L'utilisation de Dantrium IV / Dantrolène IV dans le traitement de l'hyperthermie maligne n'est pas un substitut aux mesures générales de prise en charge déjà connues. Il sera nécessaire d'arrêter l'agent déclencheur suspecté, satisfaire aux besoins accrus en oxygène et traiter l'acidose métabolique. Si nécessaire appliquer un refroidissement, faciliter la diurèse et surveiller le déséquilibre hydro-électrolytique.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

La combinaison des doses thérapeutiques de dantrolène sodium intraveineux et de vérapamil chez des porcs anesthésiés avec halothane/alpha-chloralose a provoqué une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire en association avec une hyperkaliémie prononcée. Il est recommandé d'éviter la combinaison du dantrolène sodium intraveineux et des agents bloquant le canal calcium tel que le vérapamil, pendant le traitement d'une crise d'hyperthermie maligne jusqu'à ce que l'extrapolation de ces résultats à l'homme ne soit confirmée.

Grossesse et allaitement

L'innocuité de Dantrium IV / Dantrolène IV chez la femme enceinte n'a pas été établie; il ne doit être administré que lorsque les bénéfices éventuels ont été bien évalués par rapport au risque potentiel pour la mère et l'enfant.

Effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines

Une diminution de la force de préhension et une faiblesse des muscles des jambes, en particulier en descendant des escaliers peut être attendue en post-opératoire. En outre, des symptômes tels que des "sensations ébrieuses" peuvent être notés. Etant donné que certains de ces symptômes peuvent persister pendant un laps de temps pouvant aller jusqu'à 48 heures les patients doivent s'abstenir de conduire ou de toute autre activité à risque pendant cette période.

Effets indésirables

Il y a eu quelques cas de décès signalés suite à des crises d'hyperthermie maligne, même après le traitement avec le dantrolène sodium par voie intraveineuse; les chiffres de l'incidence ne sont pas disponibles (la mortalité pré-dantrolène de la crise d'hyperthermie maligne était d'environ 50%). La plupart de ces décès peuvent être expliqués par une identification tardive, un retard dans la mise en oeuvre du traitement, un dosage inadéquat, l'absence de thérapie d'accompagnement, une affection intercurrente et/ou le développement de complications retardées telles qu'une insuffisance rénale ou une coagulopathie intravasculaire disséminée. Dans certains cas les données sont insuffisantes pour écarter complètement un échec thérapeutique du dantrolène sodium.

L'administration intraveineuse du dantrolène sodium à des volontaires humains est associée à une diminution de la force de préhension et à une faiblesse dans les jambes, ainsi qu'à des plaintes subjectives concernant le système nerveux central.

Il existe de rares cas rapportés d'oedèmes pulmonaires se développant pendant le traitement de la crise d'hyperthermie maligne auxquels le volume de diluant et le mannitol nécessaires pour administrer en i.v. le dantrolène sodium ont éventuellement contribué.

Des rapports ont mentionné des thrombophlébites suite à l'administration intraveineuse de dantrolène sodium.

Des réactions de toxicité hépatique ont été notées chez un petit nombre de sujets ayant bénéficié d'une thérapie au long cours avec le dantrolène par voie orale.

Surdose

Inconnue.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Pharmacologie moléculaire
La molécule de récepteur du dantrolène n'a pas encore été identifiée. Le dantrolène sodium marqué radioactivement se lie à des composants spécifiques de la cellule musculaire striée, en l'occurrence les tubules-T et le réticulum sarcoplasmique. Toutefois, les cinétiques de liaison sont différentes entre ces deux organelles. La liaison de la ryanodine est considérée comme étant en compétition avec la liaison du calcium dans ces organelles; une autre preuve de la spécificité de la liaison est que le dantrolène inhibe la liaison de la ryanodine aux vésicules lourdes du réticulum sarcoplasmique de muscle squelettique de lapin. Dans certaines conditions, le dantrolène diminue les concentrations de calcium intra-sarcoplasmique au repos. Ceci peut être plus important dans les muscles malades [par exemple dans l'hyperthermie maligne chez l'homme et dans le syndrome de stress chez le porc] que dans le muscle normal. Le dantrolène ne se lie pas aux mêmes sites que les agents bloquant le canal calcium tels que la nitrendipine ou la calmoduline. Il n'y a pas de preuves électrophysiologiques que le dantrolène interfère avec l'influx de calcium de l'extérieur de la cellule. C'est peut-être une des raisons pour lesquelles une paralysie avec le dantrolène n'a jamais été rapporté chez l'animal ou chez l'homme; la cellule musculaire a d'autres sources de calcium qui ne sont pas influencées par le dantrolène.

Pharmacologie biochimique
Quel que soit le mécanisme moléculaire, la propriété cardinale du dantrolene sodium est qu'il diminue la concentration en calcium intracellulaire dans le muscle squelettique. Les concentrations en calcium peuvent être plus basses aussi bien à l'état quiescent que suite à la réduction de la libération de calcium du réticulum sarcoplasmique en réponse à un stimulus standard. Cet effet a été observé dans les fibres musculaires striées de plusieurs espèces, et n'est pas observé dans le myocarde. Les fibres rapides pourraient être plus sensibles à l'action du dantrolène sodium que les fibres lentes.

Diverses autres propriétés du dantrolène sodium ont été observées in vitro, et dans les études chez l'animal. Le dantrolne sodium peut inhiber la libération du calcium du réticulum endoplasmique lisse de la musculature lisse, mais la signification de cette observation est équivoque; par exemple, le dantrolène sodium n'a pas d'effet sur le muscle lisse isolé de la vessie humaine. La libération des neurotransmetteurs présynaptiques, dépendante du calcium, peut également être inhibée par le dantrolène sodium. Là encore, la signification clinique de ceci n'a pas été démontrée.

Etudes sur le muscle fonctionnel isolé
L'élévation de la concentration en ion calcium libre intracellulaire est une étape obligatoire du couplage excitation-contraction du muscle squelettique. En conséquence, le dantrolène sodium agit comme un relaxant musculaire selon un mécanisme périphérique qui est tout à fait différent et qui se distingue facilement des agents de blocage de la jonction neuromusculaire. A la différence des composés qui relâchent le muscle squelettique en agissant principalement sur le système nerveux central, le dantrolène sodium agit directement sur les cellules du muscle squelettique. Dans l'oreillette de lapin, le dantrolène sodium seul n'a pas d'effet, mais il peut antagoniser les agents inotropes qui agissent en augmentant le calcium des cellules intramyocardiques, par exemple l'anthopleurine-a.

Propriétés pharmacocinétiques

Distribution
Le dantrolène est un médicament hautement lipophobe. Il est en outre dépourvu de caractère hydrophile. Le dantrolène sodium se lie à l'albumine sérique humaine (ASH) avec un rapport molaire de 0,95 à 1,68 in vitro. La constante d'association in vitro est de 2,3 à 5,4 x 10-5 par mole. In vitro le dantrolène sodium peut être déplacé de l'ASH par la warfarine, le clofibrate et le tolbutamide mais ces interactions n'ont pas été confirmées chez l'homme (re. base de données du fabricant). Les études de dose unique intraveineuse suggèrent que le volume de distribution primaire est d'environ 15 litres.

Métabolisme et excrétion
La demi-vie biologique dans le plasma chez la plupart des sujets humains est comprise entre 5 et 9 heures, bien que des demi-vies allant jusqu'à 12,1 + 1,9 heures aient été rapportées après une administration intraveineuse unique. L'inactivation résulte du métabolisme hépatique en tout premier lieu. Il existe deux voies métaboliques alternatives. La plupart du médicament est hydroxylée en 5-hydroxy-dantrolène. La voie métabolique mineure consiste en la nitro-réduction en amino-dantrolène qui est ensuite acétylé (composé F-490). Le métabolite 5-hydroxy est un myorelaxant presque aussi puissant que la molécule parente, et peut avoir une demi-vie plus longue que le composé parent. Le composé F-490 est nettement moins puissant et probablement inactif aux concentrations obtenues dans les échantillons cliniques. Les métabolites sont ensuite excrétés dans l'urine dans un rapport de 79 5-hydroxy dantrolène : 17 composé F-490 : 4 dantrolène non modifié (sel ou acide libre). La proportion de médicament excrété dans les fèces dépend de la quantité administrée.

Données de sécurité préclinique
Bien qu'il n'existe pas de preuve clinique de carcinogénicité chez l'homme, cette possibilité ne peut être définitivement exclue. Le dantrolène sodium a fourni quelques indices de tumorigénicité à des niveaux de dose élevés chez des rates Sprague-Dawley, mais ces effets n'ont pas été observés dans d'autres études sur des rats Fischer 344 rats ou des souris HaM/ICR.

PARTICULARITÉS PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients
Mannitol et hydroxyde de sodium.

Incompatibilités

Dantrium IV / dantrolène IV ne doit pas être mélangé avec d'autres perfusions intraveineuses.

Conservation

Trois ans. La solution reconstituée doit être utilisée dans les six heures.

Précautions particulières pour le stockage

Avant ouverture: Ne pas stocker à une température supérieure à 30°C. Solution reconstituée: Ne pas stocker à une température supérieure à 30°C. Ne pas réfrigérer ou congeler. Conserver à l'abri de la lumière directe.

Compte tenu de la nature du procédé de congélation utilisé dans la fabrication du Dantrium IV / Dantrolène IV , le bloc congelé de Dantrium IV / Dantrolène IV peut avoir un aspect marbré orange/blanc ou présenter des agrégats libres. Ceci est un artefact parfaitement normal et ne compromet en rien la stabilité du produit.

Nature et capacité du récipient

Flacon en verre de Type I avec bouchon en caoutchouc butyle et opercule en aluminium. Douze flacons par boîte en carton.

Instructions d'utilisation/Manipulation

Chaque flacon de Dantrium IV / dantrolène IV doit être reconstitué en ajoutant 60ml d'eau pour préparations injectables PhEur, et mélangé jusqu'à ce que la solution soit claire. Toute quantité non utilisée de solution reconstituée doit être éliminée. Il n'existe pas d'exigences particulières concernant l'élimination du récipient ou du contenu.